Douglas décide de produire un quadrimoteurs de transport d'environ le double de la taille du DC-3 et, en 1938, développe le seul DC-4E pour transporter 42 passengers de jour ou 30 de nuit. Il dispose de tout le confort pour dormir, y compris une chambre de noces privée.
Il se révèle trop coûteux à maintenir, et les compagnies aériennes s'entendent pour suspendre son développement au profit d'un DC-4 moins complexe, mais qui n'est pas placé en service commercial avant en . Son dérivé militaire est le transporteur C-54 "Skymaster", commandé par l'USAF en .
Douglas construit 1241 appareils DC-4 et ses équivalents militaires. Dans les années qui suivent la guerre, Après la
seconde guerre mondiale, les compagnies aériennes placent plus de 300 DC-4 civils en service. De nouveaux DC-4 et des
C-54 existants transportent plus de passagers que tout autre quadrimoteurs. Certains volaient
toujours en .