Lowell naît en à Boston, d'une famille bien connue (son frère Abbott président de Harvard et sa soeur Amy poète et critique fameuse qui recevra le prix Pulitzer en ). Il est diplômé de Harvard en avec une distinction en mathématiques. Après avoir travaillé plusieurs années dans les affaires de la famille, il voyage beaucoup en Orient avant de finalement décider de mener une carrière en astronomie. En en , il fonde un observatoire en Arizona qui porte son nom, initialement pour y mener des recherches sur la vie intelligente sur Mars. Au sommet de la colline Mars, à l'altitude raréfiée de Flagstaff de 2134 m, le ciel et la qualité des conditions de vue astronomique sont parfaites pour l'observation de nuit.
Lowell passe 23 ans à étudier intensément Mars. En regardant sa surface à travers le Télescope Clark de 24 pouces, Lowell produit des dessins complexes de la planète rouge, délinéant des centaines de lignes droites (appelées "canaux") et leurs intersections (que Lowell appelle "oasis"). Lowell conclut que les zones claires sont des déserts et les sombres des zones de végétation. Il pense par la suite que de l'eau descendant de la calotte polaire fondante ruisselle le long des canaux vers la région équatoriale pour raviver la végétation. Lowell pense que les canaux sont construits par des êtres intelligents qui se sont à une époque développés sur Mars. Il publie son point de vue dans 3 livres : Mars (en ), Mars and Its Canals (en ), et Mars As the Abode of Life (en ).
Bien que focalisant son attention sur Mars, Lowell initie aussi un
certain nombre d'autres projets de recherche. Peut-être sa plus grande contribution aux études planétaires fut celle
des 13 dernières années de sa vie, lorsqu'il dédie la plupart de son temps et de son énergie à sa quête de la
"Planète X", une 9ème planète théorique. La recherche se
poursuit après sa mort en , débouchant sur la découverte de Pluton par Clyde Tombaugh
en . Le symbole
astronomique de ce planétoïde deviendra PL, les 2 premières lettres de Pluton, mais aussi les initiales de Percival
Lowell.
Depuis sa mort, Lowell est resté près de son observatoire, enterré dans un mausolée situé sur le campus de la colline Mars.